Mary Edwards Walker nació en Oswego, Nueva York. Sus padres, Vesta y Alvah, eran progresistas y educaron a sus hijos a la independencia y el pensamiento crítico. No obedecían los roles tradicionales de género, y mientras su madre trabajaba en la granja, su padre se ocupaba de las tareas domésticas. Para proporcionar una educación igualitaria a todos sus hijos, crearon la primera escuela gratuita de la ciudad, a la que Walker asistió hasta que ingresó en el Seminario Falley de Fulton, Nueva York. Después de graduarse, trabajó como maestra hasta que ahorró suficiente dinero para pagar la escuela de medicina. En 1855, a la edad de 23 años, se graduó con honores en la Facultad de Medicina de Syracuse, siendo la única mujer de su promoción y la segunda en la historia de la Facultad.
Desde muy joven, Walker prefirió llevar ropa de hombre en lugar de las restrictivas e incómodas faldas, enaguas y corsés. Esta preferencia, así como su opinión sobre el papel de la mujer, se hizo visible cuando se casó con Albert Miller, un compañero de estudios de medicina. En la boda, se negó a decir “obedecer” en sus votos, llevó una falda corta con pantalones en lugar de un vestido y mantuvo su apellido. En su efímero matrimonio, la pareja abrió una consulta en Roma, Nueva York, pero fracasó porque las mujeres médicas estaban mal vistas. A los 28 años, Walker asistió al Bowen Collegiate Institute, pero fue suspendida tras negarse a dimitir de la sociedad de debate masculina del centro. Con el tiempo, se volvió más desenvuelta, haciendo gala de una reforma de la vestimenta, y a los 30 años, su atuendo típico era un vestido hasta la rodilla con cintura ajustada y falda completa con pantalones y tirantes debajo. Aunque a menudo era criticada y ridiculizada, seguía defendiendo la idea de que la ropa debía “proteger a la persona y permitir la libertad de movimiento y circulación, y no convertir a su portador en un esclavo de ella”.
En 1861, al estallar la Guerra Civil, Walker quiso alistarse en el ejército de la Unión como cirujana, pero fue rechazada por su sexo. En su lugar, se ofreció como civil en el Hospital de la Oficina de Patentes de Washington, DC. Allí estableció una Organización de Ayuda a las Mujeres para ayudar a las familias de los soldados heridos. En 1862, se trasladó a Virginia para tratar a los soldados cerca del frente y, al año siguiente, fue contratada por el Ejército de Cumberland como “cirujana auxiliar interina (civil)”, la primera mujer cirujana del Ejército de la Unión. Insistió en llevar ropa de hombre, lo que le permitió ser más eficiente en su trabajo. Más tarde fue asignada a la 52ª Infantería de Ohio, cruzando regularmente las líneas de batalla para tratar a los civiles. El 10 de abril de 1864, justo después de ayudar a un médico confederado, Walker fue capturada por el ejército confederado y fue arrestada como espía. Fue encarcelada en Castle Thunder, en Richmond, Virginia, durante cuatro meses antes de ser liberada en un intercambio de prisioneros.
En 1865, Walker recibió la Medalla de Honor Presidencial por su trabajo durante la guerra (la primera y única mujer en recibirla). En 1916 se le retiró la medalla por problemas de elegibilidad. Más de 60 años después, su honor fue restaurado cuando el Presidente Jimmy Carter la restituyó.
Después de la guerra, Walker trabajó como supervisora en una prisión femenina en Louisville, Kentucky, y más tarde como directora de un orfanato en Tennessee. Siguió presionando por la reforma de la vestimenta y los derechos de las mujeres. Fue miembro activo de la Oficina Central del Sufragio Femenino en Washington, DC, y en las elecciones de 1871 intentó sin éxito registrarse para votar. Al oponerse a la lucha por el sufragio en la corriente principal por una enmienda constitucional, Walker argumentó que la Constitución ya concedía a las mujeres el derecho al voto. Aunque no estaba alineada con el movimiento, siguió asistiendo a las convenciones y testificó en su nombre ante la Cámara de Representantes de EE.UU.
Walker murió en febrero de 1919, sólo seis meses antes de la aprobación de la Decimonovena Enmienda a la Constitución de EE.UU., que concedía a las mujeres el derecho al voto. Fue enterrada con un traje negro.
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